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SPIRE试验:免疫反应使PCSK9抑制剂Bococizumab受挫
作者:李艳芳[1] 
单位:首都医科大学附属北京安贞医院[1]  
文章号:W118571  
2017-3-20 12:26:47    
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  辉瑞公司生产的PCSK9抑制剂bococizumab在SPIRE 1和SPIRE 2两项研究中的主要试验数据表明,试验中有高比例的患者产生了抗药抗体,显著削弱了降低LDL带来的有益作用。Sue Hughes教授对此作了如下解读。   PCSK9抑制剂alirocumab最新分析数据提示,免疫原性并不是这类药物的问题,而可能是某个药物的问题。抗体形成和LDL-C降低作用的数据来源于bococizumab的6个试验,共纳入4300例患者,以及SPIRE 1和SPIRE 2两项研究。
  辉瑞公司生产的PCSK9抑制剂bococizumab在SPIRE 1和SPIRE 2两项研究中的主要试验数据表明,试验中有高比例的患者产生了抗药抗体,显著削弱了降低LDL带来的有益作用。Sue Hughes教授对此作了如下解读。 365医学网 转载请注明
  PCSK9抑制剂alirocumab最新分析数据提示,免疫原性并不是这类药物的问题,而可能是某个药物的问题。抗体形成和LDL-C降低作用的数据来源于bococizumab的6个试验,共纳入4300例患者,以及SPIRE 1和SPIRE 2两项研究。研究结果在2017 ACC发布的同时,在线发表在新英格兰杂志。 365医学网 转载请注明
  在公司做出停止生产bococizumab之后,SPIRE 1和SPIRE 2两项试验停止了后期研究。研究结果在线发表在新英格兰杂志之前,得到了alirocumab新的试验数据,应用evolocumab的患者,抗药抗体仅发生率5%,中和抗体发生率1.3%,免疫原性发生率较低,这些数据为bococizumab得出确切可靠的试验结论提供了帮助。 365医学网 转载请注明
  PCSK9抑制剂bococizumab和其它两种药物之间存有差异的部分原因可能是其采用了鼠科的单克隆抗体,而alirocumab和evolocumab两种PCSK9抑制剂完全采用人的单克隆抗体。 365医学网 转载请注明
  SPIRE-2试验中使用的bococizumab降低了基线水平较高的LDL-C(>100 mg/dL)患者的心血管事件,平均随访12个月,风险比为0.79(P=0.02)。但SPIRE-1试验中药物对心血管事件没有影响(风险比0.99,P=0.94),可能与其对基线LDL-C水平较低(>70 mg/dL)的患者随访时间较短,平均仅有7个月有关。 365医学网 转载请注明
  Bococizumab研究中,近一半(48%)患者产生了抗药抗体,29%产生了中和抗体,这大大地减弱了某些患者随时间推移降低的LDL-C水平,说明应用bococizumab降低LDL-C存在广泛的变异性。 365医学网 转载请注明
  SPIRE 1和2两项试验的主要研究者以及bococizumab两篇论文的主要作者、哈佛大学医学院的Paul Ridker博士对美国心在线评论说:尽管产生抗药抗体,但bococizumab在高危和高LDL-C水平人群显著降低血管事件达21%。本试验数据强有力的支持了这一理念:最大限度的降低LDL-C就会得到最大的获益,降低LDL-C就会降低事件发生率。 365医学网 转载请注明
  研究者从试验数据发现,在没有抗药抗体的人群中,LDL对药物的反应性存在广泛的个体差异。这对evolocumab和alirocumab来说是否真实。有待进一步确定,这种个体差异对治疗将会产生影响。 365医学网 转载请注明
  有关Alirocumab抗药抗体的最新研究数据来自依莱罗斯博士的团队。他们认为,PCSK9单克隆抗体是近30年中脂质研究的重要进步,但没有必要让更多的人去观察这类药物的免疫原性。他们分析了 alirocumab的10个试验,共纳入4747例患者,其中3039例接受了活性药物治疗。结果提示,使用alirocumab的患者抗药抗体检出率5.1%,对照组患者为1.0%。Alirocumab组患者持续抗药抗体(超过12周用药的两个或更多的连续样本)的检出率为1.4%,对照组为0.2%;alirocumab组的中和抗体检出率为1.3%。抗药抗体可产生在外源蛋白的任何部分,虽不会干扰抗药抗体与靶点的结合,但中和抗体可结合到药物与靶点交互作用的结合点上,因此有妨碍药物发挥作用的可能性。 365医学网 转载请注明
  来自alirocumab试验具有中和抗体患者的最新数据表明,低的LDL水平可在用药后维持一段时间,注射点不良反应在产生抗药抗体的患者比较常见。Alirocumab研究中检出的抗体效价与在bococizumab研究中检出的效价相比更低,但这两种药物的抗体效价都不足以高到对降低LDL产生任何有意义的影响。LDL的降低水平在有或无抗药抗体的患者是相似的,无论这种抗体是短暂的,持续的,还是中和的。 365医学网 转载请注明
  研究数据还提示,alirocumab组检出的抗体对降低LDL没有影响。但由于入组患者数量较少,需等待更大的临床试验结果。但Bococizumab形成的抗药抗体,可能有减轻LDL-C水平降低的作用。 然而,这些数据来自抗药抗体的小样本人群,因此需要进一步监测免疫原性(抗体形成、对胆固醇水平以及对心血管预后的影响)。 365医学网 转载请注明
  Evolocumab与alirocumab相比似乎免疫原性更低。在FOURIER试验中,evolocumab似乎完全没有免疫原性的问题。LDL的降低持续26个月,曲线平坦,没有减弱的趋势,也没有中和抗体。研究中使用了非常敏感的检测方法来寻找FDA建议的抗体,对照组抗体检出率为1%(假阳性),表明检测方法很敏感。不同的药物需使用不同的检测手段,但不要在它们之间进行比较, 365医学网 转载请注明
  Bococizumab的研究数据不应成为阻止其它部分源自鼠科PCSK9抑制剂的研发。现有的PCSK9抑制剂在临床是有效的,但价格也是昂贵的,如果研发出部分以小鼠为基础的PCSK9抑制剂,仅有一点免疫原性,且具有价格竞争力,应该是可行的。但bococizumab存在特殊的问题,鼠蛋白有可能定位在药物最重要的位点,结合在PCSK9的可变区域,从而使形成的药物抗体干扰药物的治疗作用。这一点有可能是SPIRE试验受挫的关键所在。
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作者简介
李艳芳
单位:首都医科大学附属北京安贞医院
简介:李艳芳,现任首都医科大学附属北京安贞医院急诊心血管专业主任医师、教授、博士研究生导师。研究方向为高血
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